HOME - ENGLISH
Sâmbătă, 28 Martie 2020 EET
 
print version

Coronavirusul 2019-nCoV

Prof dr Simona Ruta

UMF Carol Davila, Institiutul de Virusologie Stefan S Nicolau

 

Un nou coronavirus, denumit provizoriu 2019-nCoV, asociat cu infectii umane respiratorii severe, a fost identificat in ianuarie 2020, in Wuhan, provincia Huabei, China. Un focar de 44 de cazuri de pneumonie atipica fusese raportat catre OMS in 31 decembrie 2019, au existat cazuri internate inca din 1 decembrie 2019.

 Pana la data de 4 februarie 2020 au fost raportate peste 20 600 cazuri confirmate in 24 de tari  (20 471 in China) si 362 decese (1 singur in afara Chinei). Cifrele se schimba rapid, de la o zi la alta si un studiu publicat in Lancet, bazat pe modelare matematica, proiecteaza un numar de peste 78 000 cazuri, cu crestere exponentiala in multiple orase mari de China, intr-o perioada de 1-2 saptamani distanta fata de cazurile din Wuhan, un risc ridicat de raspandire globala in absenta unor masuri ferme de mitigare a transmiterii si un varf epidemic in prima jumatate a anului 2020.

 Noul coronavirus 2019-nCoV a fost initial identificat prin secventiere NGS (cu o combinatie Illumina si Nanopore) si izolat in China pe culturi primare de celule epiteliale respiratorii umane. Anterior alte doua coronavirusuri de origine zoonotica, cel mai probabil provenite de la lilieci, au produs  epidemii respiratorii severe:

- SARS-CoV (Severe acute Respiratory Syndrome Cov) identificat in 2002 in Sudul Chinei, in regiunea Gunagdong care s-a raspandit rapid global si pana la data disparitiei, in 2004, a cauzat peste 8,000 cazuri umane si 774 decese (mortalitate 9.5%)

- MERS CoV (Middle East Respiratory syndrome coronavirus), identificat in 2012 in Arabia Saudita, raspandit in 27 tari, circula si in prezent in Orientul Mijlociu, si a determinat pana la acesta data 2521 cazuri si 919 decese (mortalitate 35%), asociind si simptomatologie gastrointestinala si insuficienta renala acuta.

Transmitere. Majoritatea cazurilor initiale cauzate de 2019-n CoV au avut legatura cu o piață locală care vindea animale vii, carne de animale exotice si fructe de mare proaspete, ceea ce a sugerat transmiterea zoonotica a virusului, de la o specie inca necunoscuta. In prezent insa, exista in China transmitere respiratorie interumana sustinuta, cateva cazuri secundare, de transmitere interumana au aparut si in alte tari. Unele rapoarte arata ca virusul poate fi transmis si de la persoane aflate in incubatie (a carei durata  fost estimata intre 2.5-9 zile). Rata reala a infectiilor usoare, nespitalizate nu este inca cunoscuta, dar se pare ca pot exista si infectii asimptomatice, de la care transmiterea este posibila, desi in mai mica masura. MERS CoV a determinat frecvent infectii asimptomatice, in schimb, SARSCoV aproape niciodata.

Nici unul din cele trei coronavirusuri zoonotice nu pare sa aiba contagiozitate ridicatã, rata de reproducere R0 fiind estimata a fi de 2.4-2.68 pentru 2019 nCoV. Transmiterea respiratorie este  dominanta pentru toate cele 3 coronavirusuri zoonotice. In cazul SARS CoV si MERS CoV transmiterea secundara a fost in special intraspitaliceasca, aerosolii generati în cursul unor proceduri medicale de tip intubatie endotrahealã, bronhoscopie, administrarea unor medicamente aerosolizate) au facilitatat rãspândirea bolii. Atat in cazul SARS cat si in cazul MERS au existat pacienti sunt asa numiti "supersheeders", care au eliminat concentratii foarte mari ale virusului, generând un numãr impresionant de cazuri secundare. In cazul SARS a fost evidentiata si posibilitatea transmiterii pe distante mai mari de 200 m, prin aerosoli cu concentratii mari de virus sau chiar prin posibila transmitere fecal- oralã, de la cazurile ce prezintã diaree profuzã, apoasã. Intr-un complex de apartamente din Hong Kong  (Amoy Garden), au fost înregistrate nu mai putin de 300 de cazuri de SARS, transmise de la un singur pacient, prin canalizarea/sistemul de ventilatie al imobilului, virusul fiind izolat si din gurile de scurgere ale bãilor.

Origine. Analiza  genomica a aratat ca  2019-nCoV este un betacoronavirus distinct fata de coronavirusurile SARS CoV si MERS CoV. Toate cele trei coronaviruri zoonotice au ca rezervor liliecii, insa provin de la specii diferite si s-au transmis la om printr-o gazda intermediara. Aceasta ramane  inca necunoscuta pentru 2019-nCoV, in timp ce pentru  SARSCoV este reprezentata de zibeta (Palm civet), iar pentru MERSCoV de camila.  Analizele filogeneticerata introducerea recenta a 2019-nCoV in populatia umana, precum si inrudirea cu un coronavirus izolat anterior de la lilieci din  provincia Yunnan (BatCoV RaTG13), fata de care exista 96.3% similitudine genetica. Rezultatele secventierii intrgului genom arata ca 2019-nCoV reprezinta o clada distincta fata de alte coronavirusri SARS-like de la lilieci si nu  este un recombinant intre alte coronavirusuri umane sau animale, asa cum sugerasera studii preliminare bazate pe analiza secventelor glicoproteinei virale.

Receptori celulari. SARS CoV utilizeaza ca receptor celular o metalopeptidaza  ACE II (enzima de conversie a angiotensinei 2), prezenta pe celule epiteliale din caile respiratorii inferioare, ceea ce ar explica excretia virala marcata aparuta relativ tarziu in cursul bolii (dupa 10 zile de la debut) si frecventa transmiterii intraspitalicesti, prin proceduri generatoare de aerosoli. Unele studii preliminare sugereaza ca acelasi receptor ar fi utilizat de 2019 nCoV.

MERS Cov utilizeaza un receptor distinct, o dipeptidilpeptidaza -DPP4 (CD26), care se regaseste in tractul respirator inferior, mai ales pe celulele epiteliale alveolare, dar si in alte tesuturi, ceea ce ar explica asocierea frecventa a simptomatologiei respiratorii cu cea  gastrointestinala  si cu  insuficienta renala acuta. Numeroase studii au urmarit hiperexpresia acestei molecule la pacienti cu comorbiditati (obezitate, astm), infectii virale concomitente si la fumatori, considerati a fi la risc pentru evolutia severa a bolii.

 

Diagnosticul infectiei cu noul coronavirus se pune in prezent pe baza detectiei acidului nucleic viral prin real time PCR in exudat nazo-faringian, lavaj brohoalveolar sau aspirat traheobronsic. Protocolalele si reactivii necesari pot fi obtinuti prin intermediul OMS si CDC, SUA. Teste de detectie a anticorpilor anti 2019-nCoV ar putea fi realizate in curand, permitand evaluarea seroprevalentei infectiei si evidentierea infectiilor asimptomatice. Recent 2019-nCoV a fost izolat pe culturi de celule isi in Australia, la Peter Doherty Institute for Infection and Immunity din Melbourne. Laboratorul, primul din afara Chinei care obtine o tulpina virala provenita de la un pacient, va colabora cu OMS pentru a distribui izolatul catre alte centre de referinta.

 

Tratamentul infectiilor cu coronavirusri zoonotice. In prezent tratamentul este simptomatic si suportiv, nu exista un tratament etiologic. Experimental, o serie de antivirale cu spectru larg sunt testate pentru infectiile cu coronavirusuri, inclusiv cu 2019- nCoV.

Pentru infectia cu MERS CoV se testeaza intr-un trial clinic (MIRACLE) in Arabia Saudita o combinatie de interferon beta si inhibitor de proteaza (lopinavir combinat cu un potentator farmacologic- ritonavir- formula administrata frecvent in infectia HIV), care a fost eficienta in vitro.

Studii pe modele animale au aratat efectul superior al unui inhibitor al ARN polimerazei virale – remdesivir, care imbunatateste functia pulmonara si reduce atat incarcarea virala, cat si leziunile la nivel pulmonar.

Anterior, in cursul epidemiilor cauzate de SARS CoV si MERS CoV studii observationale au aratat unele beneficii clinice asociate: imunoprofilaxiei pasive bazate pe administrarea plasmei provenite de la pacienti vindecati; utilizarii combinate a PEG IFN alfa si ribavirinei, utilizarii combinate a unor doze crescute de corticosteroizi si interferonului alfacon-1. O serie de medicamente traditionale chinezesti sunt utilizate empiric. Se realizeaza un screening permanent al bibliotecilor de compusi chimici si al bazelor de date pentru a gasi potentiale antivirale eficiente.

Preventie.

Vaccin. In prezent nu exista un vaccin anti coronavirusuri. Studii preliminare au fost realizate in cursul epidemiei SARS CoV, dar abandonate dupa disparitia virusului. La ora actuala sunt formulati si testati multi candidati vaccinali, in studii finantate atat de companii farmaceutice, cat si de NIH, SUA si de  alianta globala Cepi (un parteneriat intre organizatii publice, private, filantropice si ale societatii civil)  pentru inovare in pregatirea impotriva epidemiilor .

 

Masuri de sanatate publica. OMS a declarat pe 30 ianuarie epidemia generata de noul coronavirus 2019-nCoV o urgenta internationala de sanatate publica. Aceasta semnaleaza necesitatea unui raspuns rapid coordonat international, in special pentru a preveni acumulare de cazuri in regiunile cu resurse limitate. Nu sunt impuse restrictii de circulatie pentru bunuri si persoane, dar se asteapta ca fiecare tara sa faca o analiza a riscului si raportului cost-beneficii legate de astfel de masuri. Fiecare tara trebuie sa fie pregatita pentru supraveghere activă, depistarea precoce, izolarea și gestionarea cazurilor, identificarea contactilor și prevenirea răspândirii ulterioare a infecției cu 2019-nCoV si trebuie sa colaboreze cu OMS.

Anterior, China instituise carantina completa pentru mai multe metropole (>54 milioane de persoane), prima fiind Wuhan, oras cu 11 milioane de locuitori, in care s-a diagnosticat pentru prima data infectia. La 23 ianuarie, atat mijloacele de transport in comun din oras, cat si traficul aerian și cel feroviar dinspre Wuhan au fost suspendate in incercarea de a stopa diseminarea noului coronavirus.

O serie de tari au instituit interdictii de intrare pentru persoanele cu risc de transmitere a noului coronavirus. Aceste masuri sunt justificate daca tinem cont de modul in care a evoluat epidemia SARS din 2003-2004, un exemplu de ce insemna o viroza emergenta în conditiile globalizãrii, urbanizãrii excesive, cu supraaglomerãri populationale si vitezei mari de deplasare. SARS a fost recunoscut la sfarsitul lunii februarie 2003, dupa ce infectii fusesera diagnosticate in China inca din noiembrie 2002, fara sa fie insa raportate catre OMS. Cazul index pentru transmiterea bolii dincolo de teritoriul Chinei continentale a fost un medic de 65 de ani, ce îngrijise pacienti bolnavi de SARS în Guangdong. La 21 februarie 2003 acesta s-a cazat la un hotel din Hong Kong, prezentând semnele unei afectiuni respiratorii ce debutase cu 6 zile în urmã. Starea sanatãtii sale s-a deteriorat rapid, o zi mai târziu ea fost internat, si a decedat pe 4 martie. O serie de cazuri secundare au aparut în spital si  17 persoane care au venit în contact cu pacientul index la hotel au fost infectate, declansând epidemia din Hong Kong. Unele dintre acestea au calatorit  spre Vietnam, Singapore si Toronto, unde au devnit sursa epidemiilor locale. La 28 februarie 2003 un pacient cu simptomatologie pseudogripalã este internat într-un mic spital privat din Hanoi, Vietnam; 60 de membri ai personalului medical se îmbolnãvesc. Dr. Carlo Urbani, ofiterul OMS din regiune, instituie rapid carantina completã a spitalului, limitând astfel rãspândirea bolii, si avertizeaza OMS despre existenta noului sindrom. El însusi rãmâne în spital pânã pe data de 11 martie, când cãlãtoreste spre Bangkok, Thailanda; în timpul zborului devine simptomatic, se autoizoleazã pe aeroport si decedeazã dupã 18 zile, pe 29 martie 2003. Pe 12 martie 2003, OMS a instituit alertã globalã de sanatate publica, iar 3 zile mai târziu s-a constituit cea mai mare retea internationalã de laboratoare pentru studiul noului sindrom, care avea sa identifice SARS CoV.

 

Bibliografie selectiva

O pagina speciala dedicata noului coronavirus este mentinuta de

New England Journal of Medicine - https://www.nejm.org/coronavirus

Lancet https://www.thelancet.com/coronavirus

OMS https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019

CDC https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/index.html

ECDC https://www.ecdc.europa.eu/en/geographical-distribution-2019-ncov-cases

 

Articolele cele mai importante sunt mentionate mai jos, iar importanta rapiditatii publicarii este subliniata in: Rubin EJ, Baden LR, Morrissey S, Campion EW. Medical Journals and the 2019-nCoV Outbreak. N Engl J Med. 2020 Jan 27. doi: 10.1056/NEJMe2001329. [Epubahead of print] PubMed PMID: 31986242

 

 

Izolarea 2019-nCoV

  1. 1.Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, Zhao X, Huang B, Shi W, Lu R, Niu P, Zhan F, Ma X, Wang D, Xu W, Wu G, Gao GF, Tan W; China Novel Coronavirus Investigating and Research Team. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020 Jan 24. doi: 10.1056/NEJMoa2001017. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31978945.
  2. Chan JF, Kok KH, Zhu Z, Chu H, To KK, Yuan S, Yuen KY. Genomic characterization of the 2019 novel human-pathogenic coronavirus isolated from a patient with atypical pneumonia after visiting Wuhan. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):221-236. doi: 10.1080/22221751.2020.1719902. PubMed PMID: 31987001.
  3. Chen Y, Liu Q, Guo D. Emerging coronaviruses: genome structure, replication,  and pathogenesis. J Med Virol. 2020 Jan 22. doi: 10.1002/jmv.25681. [Epub aheadof print] Review. PubMed PMID: 31967327.

 

 


 

Evolutia epidemiei

  1. Paules CI, Marston HD, Fauci AS. Coronavirus Infections-More Than Just the Common Cold. JAMA. 2020 Jan 23. doi: 10.1001/jama.2020.0757. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31971553.
  2. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, Ren R, Leung KSM, Lau EHY, WongJY, Xing X, Xiang N, Wu Y, Li C, Chen Q, Li D, Liu T, Zhao J, Li M, Tu W, Chen C,Jin L, Yang R, Wang Q, Zhou S, Wang R, Liu H, Luo Y, Liu Y, Shao G, Li H, Tao Z, Yang Y, Deng Z, Liu B, Ma Z, Zhang Y, Shi G, Lam TTY, Wu JTK, Gao GF, Cowling BJ,Yang B, Leung GM, Feng Z. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl J Med. 2020 Jan 29. doi:10.1056/NEJMoa2001316. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31995857.
  3. The Lancet. Emerging understandings of 2019-nCoV. Lancet. 2020 Jan 24. pii: S0140-6736(20)30186-0. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30186-0. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31986259.
  4. Li X, Zai J, Wang X, Li Y. Potential of large 'first generation' human-to-human transmission of 2019-nCoV. J Med Virol. 2020 Jan 30. doi: 10.1002/jmv.25693. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31997390.
  5. Rothe C, Schunk M, Sothmann P, Bretzel G, Froeschl G, Wallrauch C, Zimmer T, Thiel V, Janke C, Guggemos W, Seilmaier M, Drosten C, Vollmar P, Zwirglmaier K, Zange S, Wölfel R, Hoelscher M. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med. 2020 Jan 30. doi: 10.1056/NEJMc2001468. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32003551.
  6. Hui DS, I Azhar E, Madani TA, Ntoumi F, Kock R, Dar O, Ippolito G, Mchugh TD,Memish ZA, Drosten C, Zumla A, Petersen E. The continuing 2019-nCoV epidemic threat of novel coronaviruses to global health - The latest 2019 novel coronavirus outbreak in Wuhan, China. Int J Infect Dis. 2020 Jan 14;91:264-266. doi: 10.1016/j.ijid.2020.01.009. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31953166.
  7. Wu JT, Leung K, Leung GM. Nowcasting and forecasting the potential domestic and international spread of the 2019-nCoV outbreak originating in Wuhan, China: a modelling study, Lancet 2020 [Epub ahead of print],DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30260-9

 

 

 

Clinica infectiei

  1. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, ChengZ, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, XieJ, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Jan 24. pii: S0140-6736(20)30183-5. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31986264.
  2. Chan JF, Yuan S, Kok KH, To KK, Chu H, Yang J, Xing F, Liu J, Yip CC, Poon RW,Tsoi HW, Lo SK, Chan KH, Poon VK, Chan WM, Ip JD, Cai JP, Cheng VC, Chen H, HuiCK, Yuen KY. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020 Jan 24. pii: S0140-6736(20)30154-9. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30154-9. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31986261.

 

Originea virusului si receptorii celulari

 

  1. Paraskevis D, Kostaki EG, Magiorkinis G, Panayiotakopoulos G, Sourvinos G, Tsiodras S. Full-genome evolutionary analysis of the novel corona virus (2019-nCoV) rejects the hypothesis of emergence as a result of a recent recombination event. Infect Genet Evol. 2020 Jan 28:104212. doi:10.1016/j.meegid.2020.104212. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32004758.
  2. Ji W, Wang W, Zhao X, Zai J, Li X. Homologous recombination within the spike glycoprotein of the newly identified coronavirus may boost cross-species transmission from snake to human. J Med Virol. 2020 Jan 22. doi:10.1002/jmv.25682. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31967321.
  3. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS. J Virol. 2020 Jan 29. pii: JVI.00127-20. doi: 10.1128/JVI.00127-20. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31996437.
  4. Benvenuto D, Giovannetti M, Ciccozzi A, Spoto S, Angeletti S, Ciccozzi M. The 2019-new coronavirus epidemic: evidence for virus evolution. J Med Virol. 2020Jan 29. doi: 10.1002/jmv.25688. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31994738.
  5. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, Sui J, Wong SK, Berne MA, Somasundaran M, Sullivan JL, Luzuriaga K, Greenough TC, Choe H, Farzan M. Angiotensin-converting  enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003 Nov 27;426(6965):450-4. PubMed PMID: 14647384.

 

Diagnostic

  1. Corman VM, Landt O, Kaiser M, Molenkamp R, Meijer A, Chu DK, Bleicker T, Brünink S, Schneider J, Schmidt ML, Mulders DG, Haagmans BL, van der Veer B, van den Brink S, Wijsman L, Goderski G, Romette JL, Ellis J, Zambon M, Peiris M,Goossens H, Reusken C, Koopmans MP, Drosten C. Detection of 2019 novelcoronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill. 2020 Jan;25(3). doi: 10.2807/1560-7917.ES.2020.25.3.2000045. PubMed PMID: 31992387.

 

 

Tratament

  1. Lu H. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV). Biosci Trends. 2020 Jan 28. doi: 10.5582/bst.2020.01020. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31996494.
  2. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar  T, Jordan R, Denison MR, Baric RS. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020 Jan 10;11(1):222. doi: 10.1038/s41467-019-13940-6.
  3. Arabi YM, Alothman A, Balkhy HH, Al-Dawood A, AlJohani S, Al Harbi S, Kojan S,Al Jeraisy M, Deeb AM, Assiri AM, Al-Hameed F, AlSaedi A, Mandourah Y, AlmekhlafiGA, Sherbeeni NM, Elzein FE, Memon J, Taha Y, Almotairi A, Maghrabi KA, QushmaqI, Al Bshabshe A, Kharaba A, Shalhoub S, Jose J, Fowler RA, Hayden FG, Hussein MA; And the MIRACLE trial group. Treatment of Middle East Respiratory Syndromewith a combination of lopinavir-ritonavir and interferon-β1b (MIRACLE trial):study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2018 Jan 30;19(1):81.doi: 10.1186/s13063-017-2427-0.
  4. Falzarano D, de Wit E, Martellaro C, Callison J, Munster VJ, Feldmann H. Inhibition of novel β coronavirus replication by a combination of interferon-α2b  and ribavirin. Sci Rep. 2013;3:1686. doi: 10.1038/srep01686. PubMed PMID:23594967; PubMed Central PMCID: PMC3629412.

 

 

 

Istoric epidemia SARS si MERS

  1. S Ruta, C Cernescu Viroze cu potential bioterorisr, Ed Carol Davila, 2004
  2. de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2016 Aug;14(8):523-34 doi: 10.1038/nrmicro.2016.81. Epub 2016 Jun 27. Review. PubMed PMID: 27344959.
  3. Al-Tawfiq JA, Smallwood CA, Arbuthnott KG, Malik MS, Barbeschi M, Memish ZA. Emerging respiratory and novel coronavirus 2012 infections and mass gatherings.East Mediterr Health J. 2013;19 Suppl 1:S48-54. Review. PubMed PMID: 23888795.
  4. Hijawi B, Abdallat M, Sayaydeh A, Alqasrawi S, Haddadin A, Jaarour N, Alsheikh S, Alsanouri T. Novel coronavirus infections in Jordan, April 2012: epidemiological findings from a retrospective investigation. East Mediterr Health J. 2013;19 Suppl 1:S12-8. PubMed PMID: 23888790.

 

 

 

 

 

 

 

RO EN