Varianta Omicron SARS-CoV-2

Varianta Omicron SARS-CoV-2 (linia Pango B 1.1.529, clada Nexstrain 21 K), desemnata varianta care produce ingrijorare - VOC (variant of concern) de OMS pe 26 noiembrie 2021

Origine. Omicron inregistreaza o divergenta genomica importanta fata de variantele circulante anterior, ceea ce reflecta o evolutie de lunga durata - fie in cursul unei infectii persistente la o persoana imunosupresata, fie ca urmare a circulatiei continue, indelungate, la un nivel redus, intr-o regiune cu capacitate mica de secventiere genomica. O alta ipoteza este legata de transmiterea zoonotica (de la om la animal si inapoi la om, dupa modelul infectiilor inregistrate in fermele de nurci din nordul Europei in 2020), ceea ce ar implica existenta unor rezervoare animale.
Infectii cu SARS-CoV-2 au fost diagnosticate la o serie de animale salbatice captive in gradini zoologice (lei, tigrii, pume, leoparzi), sursa fiind reprezentata de ingrijitori, precum si la animale domestice (inclusiv caini si pisici). In plus, populatiile salbatice de cerbi cu coadă albă (Odocoileus virginianus) din SUA și Canada, au seroprevalenta ridicata, fiind considerate rezervore potentiale pentru SARS-CoV-2. Receptorul ACE2 al acestei specii este foarte similar cu cel uman, infectia experimentala este posibila prin inoculare intranazala, urmata de replicare activa si eliminare virala cu infectia contactilor. Hale VL, Dennis PM, McBride DS, et al. SARS-CoV-2 infection in free-ranging white-tailed deer. Nature. 2021 Dec 23. doi:10.1038/s41586-021-04353-x.
Raspandire. Varianta Omicron se răspândește semnificativ mai rapid decât varianta Delta, o serie de țări raportand transmitere comunitară, cu un timp de dublare a numarului de infectii de 2-3 zile. Multe tari din Europa (Danemarca, Olanda, UK, Norvegia) au inregistrat initial un numar semnificativ de cazuri aparute dupa evenimente cu un numar mare de participanti (superspreading). Rata inalta de crestere reflecta cel mai probabil o asociere intre transmisibilitatea mai inalta a variantei si potentialul sau de evadare imuna. Brandal LT, et al. Outbreak caused by the SARS-CoV-2 Omicron variant in Norway, November to December 2021. Euro Surveill. 2021 Dec;26(50). doi: 10.2807/1560-7917.ES.2021.26.50.2101147. PMID: 34915975.

Omicron determina un numar semnificativ de reinfectii (UK, Danemarca, Israel) si infectii la vaccinati (chiar si la cei care au primit o doza booster), care au insa o evolutie clinica usoara. In tarile cu rata inalta de acoperire vaccinala, infectiile sunt deocamdata concentrate la persoane tinere.

Date preliminare din UK au estimat un risc mai mic de spitalizare în rândul cazurilor de Omicron la copiii de vârstă școlară (cu vârste cuprinse între 5 și 17 ani), comparativ cu cazurile Delta din aceeași grupă de vârstă. Aceasta nu inseamna neapărat un numar mic de cazuri pediatrice (deja sunt semnale de crestere a frecventei cazurilor la copii in Italia, SUA), având în vedere rata inalta de transmitere, procentul relativ mic de copii vaccinati si capacitatea de evadare imună a variantei Omicron. UK Health Security Agency. SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England Technical briefing: Update on hospitalisation and vaccine effectiveness for Omicron VOC-21NOV-01 (B.1.1.529) 31 decembrie 2021

https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1044481/Technical-Briefing-31-Dec-2021-Omicron_severity_update.pdf

Transmisibilitatea intrafamiliala si in interiorul aceleiasi locuinte este mai inalta pentru Omicron, cu rata de atac cea mai ridicata in cazul persoanelor nevaccinate, si cea mai redusa pentru cele vaccinate cu doza booster. Cu toate acestea persoanele vaccinate, atat cele care au primit 2 doze cat si cele care au primit doza booster au risc mai ridicat de infectie cu varianta Omicron, comparativ cu varianta Delta, ceea ce arata potentialul important de evadare de sub supravegherea raspunsului imun al acestei variante. Plesner Lyngse F. et al, SARS-CoV-2 Omicron VOC Transmission in Danish Households, medRxiv 2021.12.27.21268278; doi:https://doi.org/10.1101/2021.12.27.21268278

3. Eficacitatea vaccinurilor asupra variantei Omicron. Exista o reducere semnificativă a eficacității vaccinurilor împotriva infectiilor simptomatice cauzate de varianta Omicron în comparație cu Delta, in special la cei care au primit numai doua doze, in urma cu >3 luni (VE in jur de 35%), indicata atat de rezultatele in vitro, cat si cele din viata reala - date preliminare din Africa de Sud si UK cu vaccinurile Pfizer BioNTech (Comirnaty), Moderna (Spikevax) si AstraZeneca (Vaxzevria). Dejnirattisai W, et al. Reduced neutralisation of SARS-CoV-2 omicron B.1.1.529 variant by post-immunisation serum. Lancet. 2021 Dec 20:S0140-6736(21)02844-0. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02844-0.

Eficacitatea vaccinurilor impotriva infectiei simptomatice creste insa dupa administrarea dozei booster, mentinandu-se la cca 75% timp de cca 10 saptamani, dupa care se inegistreaza o scadere treptata catre 40-50%. UK Health Security Agency. SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England Technical briefing: Update on hospitalisation and vaccine effectiveness for Omicron VOC-21NOV-01 (B.1.1.529) https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1044481/Technical-Briefing-31-Dec-2021-Omicron_severity_update.pdf

Persoanele vaccinate dupa infectia naturala pastreaza un nivel bun de protectie impotriva infectiei cu varianta Omicron, desi capacitatea neutralizanta este mai scazuta comparativ cu Delta.

Scaderea eficacitatii vaccinale impotriva infectiei simptomatice nu inseamna pierderea protectiei impotriva infectiei severe post-vaccinare. Anticorpii neutralizanti reprezinta o parte importanta a mecanismelor de aparare, dar protectia este mediata si de limfocitele T citotoxice (epitopii din proteina Spike recunoscuti de aceste celule sunt conservati intre variante) si de celulele B de memorie. Studii anterioare au aratat ca vaccinarea induce centrii germinativi persistenti in ganglionii limfatici, in care are loc maturarea afinitatii anticorpilor, care pot deveni mai rezilienti la variabilitatea virala.

Date preliminare din UK arata ca protecția împotriva spitalizării se mentine la niveluri ridicate, mai ales dupa o doza booster de vaccin ARNm. Se estimeaza ca eficacitatea vaccinurilor împotriva spitalizării in cursul infectiei cu varianta Omicron este de 52% după o doză, 72% in primele 6 luni dupa 2 doze, 52% dupa mai mult de 6 luni de la administrarea dozei 2 și 88% după o doză boster.

Date din Africa de Sud arata eficacitatea boosterului omolog si in cazul vaccinului Johnson &Johnson (Ad26.COV.2), administrat la 6-9 luni după vaccinarea inițială cu o singura doza, pentru preventia spitalizarilor, in timpul perioadei de raspandire a variantei Omicron. Important, VE a crescut în timp, dupa doza de rapel, de la 63% (in primele 13 zile) la 85% intre 1-2 luni post-booster. Similar, administrarea unei doze booster de vaccin J&J dupa o schema completa de vaccin ARNm (Pfizer) a generat titruri superioare de anticorpi neutralizanti si un raspuns imun celular superior, cu cresteri de 5 ori ale nivelului de celule CD8+ specifice impotriva Omicron. Gray GE et al. Vaccine effectiveness against hospital admission in South African health care workers who received a homologous booster of Ad26.COV2 during an Omicron COVID19 wave: Preliminary Results of the Sisonke 2 Study. medRxiv 2021.12.28.21268436; doi:https://doi.org/10.1101/2021.12.28.21268436

In Israel s-a inceput administrarea unei a 4-a doze de vaccin ARNm in incercarea de a opri raspandirea variantei Omicron, pe termen lung o astfel de interventie nu poate fi sustenabila pentru intreaga populatie, ci ar putea avea indicatii limitate pentru anumite grupe vulnerabile.

4. Severitate. Deocamdata, majoritatea infectiilor raportate raman asociate cu simptomatologie blanda/moderata (cu spectru clinic asemanator unei infectii comune de tract respirator superior - dureri in gat, rinoree, oboseala, cefalee, cu frecventa mai mica a febrei, tusei, pierderii gustului si mirosului), cu un numar mai redus de spitalizari, cu necesar mai redus de oxigen, si proportie mai mica de decese inregistrate comparativ cu variantele anterioare. Multe cazuri spitalizate sunt diagnosticate intamplator, in urma testarii la internarea din alte cauze si nu necesita tratament specific pentru COVID-19. Nu exista suficiente date despre evolutia infectiei la persoane nevaccinate, varstnice, cu comorbiditati.

Este inca neclar in ce masura acest tablou clinic de severitate mai redusa se datoreaza proportiei mari de persoane imunizate sau unei virulente mai scazute a variantei Omicron. Date obtinute in vitro si in vivo pe modele animale, arata o legare ineficienta a variantei Omicron la nivelul celulelor epiteliale bronsice, o capacitate scazuta de raspandire in tractul respirator inferior, datorita unei capacitati sincitizante mai reduse, incarcari virale si nivel al inflamatiei mai scazut la nivel pulmonar, indicand o patogenitate mai scazuta care ar putea explica evolutia mai usoara a infectiei.

5. Eficacitatea anticorpilor monoclonali. Date preliminare in vitro, care necesita confirmare in studii clinice, arata ca unii anticorpi monoclonali (Mab) sunt mai putin eficienti impotriva variantei Omicron, inclusiv combinatia imdevimab + casirivimab- Regeneron (Wilhelm A et al, medRxiv 2021; doi: https://doi.org/10.1101/2021.12.07.21267432).

Alti anticorpi monoclonali pastreaza capacitatea neutralizanta fata de Omicron:

-combinatia tixagevimab +cilgavimab (Evusheld-Astra Zeneca), cu durata lunga de actiune, aprobata in SUA de FDA pentru profilaxia pre-expunere a COVID 19 in cazul persoanelor cu imunosupesie moderata sau severa https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2021/evusheld-long-acting-antibody-combination-retains-neutralising-activity-against-omicron-variant-in-independent-fda-study.html#!

- Sotrovimab (GSK/Vir Biotechnol)- un anticorp monoclonal indreptat impotriva unui epitop conservat din structura proteinei Spike, cu timp de injumatatire crescut si posibila distributie superioara la nivel pulmonar, aflat in faza avansata de evaluare la EMA https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/preclinical-data-demonstrate-sotrovimab-retains-activity-against-key-omicron-mutations-new-sars-cov-2-variant

6. Eficacitatea altor tratamente. Antiviralele orale aprobate de FDA in SUA si in curs de aprobare de EMA: Paxlovid (Pfizer) - inhibitor de proteaza virala si Molnupiravir (Merck) - analog nucleozidic ce creste masiv rata de incorporari gresite de nucleotide in genomul SARS-CoV-2, raman eficiente in inhibarea replicarii virale si scaderea riscului de spitalizare (cu cca 90% pentru Paxlovid, si cu numai 30% pentru Molnupiravir), cu conditia administrarii in primele 3-5 zile de la debutul bolii. Restul tratamentelor (Remdesivir administrat precoce in primele 7 zile dupa debutul infectei, corticosteroizi, inhibitori de receptor IL-6 - Tocilizumab, inhibitori de IL-1 - Anakinra) pastreaza aceeasi eficacitate in tratamentul pacientilor cu evolutie severa.

7. Diagnostic. Exista doua sublinii ale Omicron (BA1 si BA2), cu diferente intre numarul si tipul de mutatii caracteristice. Testele Rt-PCR clasice detecteaza ambele sublinii, diferenta este ca in sublinia initiala BA1 (cea mai raspindita) exista o mutatie (deletie 69-70 in gena Spike) care determina in anumite teste PCR un profil caracteristic (esec de amplicare a genei S), ce poate ajuta in identificarea rapida a unei posibile infectii cu varianta Omicron. Testele PCR de varianta (care identifica punctual mutatii caracteristice) raman eficiente ca screening in depistarea rapida a Omicron; confirmarea se face prin secventierea intregului genom viral.

Testele rapide antigen raman eficiente in detectia variantei Omicron, insa cu sensibilitate mai redusa; ca si pentru varianta Delta, sunt pozitive numai in perioda de contagiozitate maxima (care pare a fi mai scurta pentru Omicron) si au valoare in special in determinari repetate. Unele rezultate din Africa de Sud sugereaza ca testele antigen rapide din saliva sau din exudat faringian ar fi mai sensibile pentru detectia infectiei cu varianta Omicron, comparativ cu cele din exudat nasofaringian, iar date preliminare din New York semnaleaza posibile rezultate fals negative mai frecvente in primele 2 zile dupa infectie la pacienti cu teste Rt PCR pozitive si care ar putea fi contagioase. Adamson BJ, et al. Discordant SARS-CoV-2 PCR and Rapid Antigen Test Results When Infectious: A December 2021 Occupational Case Series doi: https://doi.org/10.1101/2022.01.04.22268770

Masuri pentru preventia raspandirii:

Accelerarea procesului de vaccinare, cu recuperarea decalajului la grupe vulnerabile (persoane> 65 ani, cei cu comorbiditati). In prezent, in Romania circula atat varianta Delta SARS-CoV-2, impotriva careia vaccinurile au eficacitate foarte inalta, cat si varianta Omicron, fata de care vaccinurile asigura protectie impotriva spitalizarii, mai ales la cei cu doza booster si la cei vaccinati dupa infectia naturala. In plus, datele de laborator arata ca variantele SARS-CoV-2 au avut impact minor asupra raspunsului imun celular (epitopii recunoscuti de limfocitele T sunt conservati si in cazul variantei Omicron), iar vaccinarea induce raspunsuri de memorie care contribuie la preventia formelor severe de boala, indiferent de varianta circulanta.

2. Administrarea dozei booster pentru cei vaccinati in urma cu peste 6 luni (unele tari recomanda adminstrarea boosterului la 3 luni, pentru a preveni escaladarea numarului de infectii cu Omicron - pe termen lung insa, din punct de vedere imunologic aceasta abordare este mai putin eficienta). Boosterul va deveni insa, cel mai probabil, o parte a schemei standard de vaccinare. Studii recente realizate atat cu cu vaccinurile ARNm (Pfizer/BioNtech si Moderna), cat si cu vaccinul produs de Johnson and Johnson, bazat pe un vector adenoviral, demonstreaza ca boosterul induce titruri de anticorpi neutralizanti mult superioare celor obtinute dupa schema initiala de vaccinare, si, mai important, induce anticorpi capabili sa neutralizeze eficient toate variantele circulante pana acum (inclusiv varianta Beta, anterior identificata in Africa de Sud, care avea cea mai mare capacitate de eludare a raspunsului imun, si varianta Omicron).

3. Vaccinarea persoanelor care au trecut prin infectia naturala. Studiile au aratat ca imunitatea hibrida scade foarte mult riscul de aparitie a infectiilor breakthrough si genereaza anticorpi cu actiune larg neutralizanta.

4. Vaccinarea persoanelor imunosupresate cu schema extinsa de 3 doze (doza 3 la 28 de zile). Acestea au rate mai mici de seroconversie dupa 2 doze de vaccin si pot dezvolta infectii persistente cu eliminare prelungita de virus si variabilitate crescuta, care pot duce la aparitia de noi variante virale.

5. Aplicarea cu strictete a masurilor non-farmacologice: purtarea corecta si constanta a mastii medicale (de preferat FFP2/FFP3), evitarea zonelor aglomerate, limitarea drastica a numarului de persoane care participa la reuniuni, petreceri etc, ventilatia eficienta a spatiilor inchise, spalatul pe maini, evitarea deplasarilor in momentul in care exista simptomatologie aparenta.

6. Implementarea rapida a unui program extensiv de testare, accesibil tuturor persoanelor, si cu evitarea intarzierii obtinerii rezultatelor, izolarea obligatorie a cazurilor pozitive si identificarea contactilor. Testare precoce va fi obligatorie si pentru administrarea corecta a antiviralelor orale, a caror fereastra de actiune terapeutica este limitata la primele zile dupa infectie.

7. Extinderea programului de screening pentru probele pozitive pentru identificarea unor mutatii caracteristice variantelor virale circulante, urmata de confirmare prin secventierea intregului genom.

8. Implementarea unui program de testare a apelor reziduale si secventiere a probelor pozitive, care ofera o imagine a circulatiei virusului in comunitate

Date actualizate periodic sunt disponibile la:

European Centre for Disease Prevention and Control. Implications of the emergence and spread of the SARS-CoV-2 B.1.1. 529 variant of concern (Omicron), for the EU/EEA. 26 November 2021. ECDC: Stockholm; 2021. https://www.ecdc.europa.eu

WHO Weekly epidemiological update on COVID-19 https://www.who.int/news/item/26-11-2021-classification-of-omicron-(b.1.1.529)-sars-cov-2-variant-of-concern